【儀表網 儀表研發】近30年來，隨著人口老齡化，我國糖尿病的發病率急劇攀升。目前，全國糖尿病患者總數已經超過一億，并且有近五億成年人處于糖尿病前期(糖耐量受損)，這已對我國衰老相關慢性病的防治構成嚴峻的挑戰。伴隨增齡的胰島細胞功能退行會致使機體無法正常響應血糖變化，從而對血糖的調節能力(即糖耐量)下降，引發糖代謝紊亂，終發展為糖尿病，并伴隨血管、視網膜、腎臟、神經系統等一系列組織器官的代謝異常。因此，鑒定胰島細胞中對衰老易感的細胞類型，揭示胰島衰老過程中細胞分子退行性變化規律，發掘干預糖耐量下降的關鍵靶標，對于延緩胰島衰老、精準防治糖尿病至關重要。然而，胰島細胞的組成具有高度異質性，包含多種分泌不同種類激素的細胞類型；此外，受限于倫理和樣本獲取的技術難度，年齡性別嚴格匹配的高質量人類胰島樣本難以獲取，這些因素極大地制約著靈長類胰島細胞衰老的機制探究。
 

　　6月10日，中國科學院動物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組、北京大學湯富酬研究組與中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作在National Science Review 雜志在線發表題為A single-cell transcriptomic atlas of primate pancreatic islet aging 的研究論文。該研究系統繪制了非人靈長類胰島衰老高精度的單細胞轉錄圖譜，揭示了蛋白穩態失衡是胰島β細胞衰老的關鍵特征和分子驅動力。
 

　　研究人員采用高精度單細胞轉錄組測序技術，描繪了α細胞、β細胞、δ細胞和PP細胞等多種胰島細胞的基因表達特征，并鑒定出一系列新型分子標志物。通過衰老轉錄噪音分析、衰老標志物分析以及與衰老/糖尿病等數據庫的聯合分析，發現相比于其它細胞類型，α細胞和β細胞在衰老過程中更容易發生異常變化。通過差異表達基因的功能富集、基因轉錄調控網絡、細胞間相互作用等多角度分析，系統解析α細胞和β細胞的衰老相關分子譜變化。值得關注的是，研究人員發現衰老導致β細胞中蛋白穩態嚴重受損，其具體表現為年老個體β細胞中蛋白聚集體的異常積累，以及未折疊蛋白響應通路(unfold protein response pathway，UPR)中ATF6和IRE1信號通路組分表達異常上調，尤其是內質網分子伴侶蛋白HSP90B1在年老個體β細胞中表達上調。進一步的研究表明，在β細胞中過表達HSP90B1，可以導致高濃度葡萄糖刺激下胰島素分泌減少，說明HSP90B1在β細胞中的增齡性表達上調可能是老年人糖耐量降低的驅動力。
 

　　該研究在上報道了非人靈長類胰島衰老的單細胞轉錄組圖譜，不僅系統解析了靈長類胰島中多種細胞類型的衰老分子特征，而且揭示了蛋白穩態失衡是胰島β細胞衰老的驅動因素，為延緩胰島衰老、恢復老年個體的糖耐量提供潛在干預靶標，為有效預防和治療糖尿病提供全新思路。
 

　　該研究由中科院動物所、北京大學、中科院北京基因組所、中科院生物物理研究所、首都醫科大學宣武醫院、美國索爾克研究所、北京醫院等機構合作完成。動物所副研究員李靜宜、北京大學博士研究生鄭宇軒、動物所博士研究生顏鵬澤、研究員宋默識以及副研究員王思為并列第一作者。曲靜、湯富酬、劉光慧、張維綺為共同通訊作者。該研究受到中科院院士周琪、宣武醫院教授陳彪、北京醫院教授孫亮的指導與支持，獲國家科技部、國家自然科學基金委、中科院和北京市等的資助。