一文了解 WGD | 全基因組加倍的致癌性研究

來源：美谷分子儀器（上海）有限公司 2024年04月09日 14:31

全基因組加倍（WGD）是指細胞中整組染色體的復制，在各種組織的癌前病變中都能觀察到 WGD 變化^[1]。有研究預估約 30% 的人類癌癥中會有 WGD 改變^[2]。在有絲分裂間期，染色質是一個由 DNA 環(huán)、結構域以及不同區(qū)室多層組織緊密排布的 3D 結構，染色質結構的正確排布與染色質活性以及細胞狀態(tài)密切相關^[3]。在腫瘤易感性遺傳背景下，例如 p53、 Rb 缺失，WGD 傾向于獲得染色體的改變從而促進腫瘤的發(fā)生^[2]。不同類型的腫瘤常常觀察到有染色體結構的改變，這通常與 CTCF 或 cohesin 結合改變^[4]，組蛋白修飾的異常有關^[5]。然而，WGD 細胞中染色質的三維組織及其對致癌表型的貢獻目前尚不清楚。

今年，一篇發(fā)表在 Nature 上名為“ Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation ”的研究報告中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的 Elisa Oricchio 和洛桑大學的 Giovanni Ciriello 領導的研究人員發(fā)現(xiàn)了關于 WGD 如何導致癌癥的新線索。研究人員通過高通量染色質構象捕獲（Hi-C）分析來分析 WGD 誘導前后的染色質組織，證明了在 p53 缺陷細胞中，WGD 誘導染色質分離缺失（LCS），如圖1所示。

圖1：WGD 誘導 LCS 產生

LCS 表現(xiàn)為短染色體和長染色體、不同區(qū)室以及相鄰染色質域間的分離減少，如圖2所示。研究人員發(fā)現(xiàn) p53^-/- WGD 細胞中 CTCF 和 H3K9me3 下調導致細胞逃逸四倍體檢查點而驅動 LCS 發(fā)生。LCS 使原本順利分離的染色體亞區(qū)室發(fā)生重新定位，導致發(fā)生與癌基因激活相關的染色質和表觀遺傳變化。

圖2：WGD 誘導的染色質分離缺失和亞區(qū)室重新定位

文章指出，WGD 促使染色體不穩(wěn)定性增加，從而導致促癌基因的激活，但是 WGD 介導的 LCS 導致的亞區(qū)室重定位不依賴于染色體的不穩(wěn)定性，兩者在促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機制上是互補的。

為了充分采集和選擇表征染色體致瘤性的動態(tài)改變，文章進行高度多重化的單細胞 Hi-C （scHi-C）實驗，利用胞質分離阻斷以及有絲分裂滑脫的方法將二倍體細胞通過 WGD 加倍成四倍體細胞，相應地，染色體加倍后細胞核的體積會變大，如圖3所示。

圖3：WGD 導致細胞核體積增大

文章中使用單細胞分離系統(tǒng) DispenCell 分離單個細胞核用于進行 scHi-c 實驗。DispenCell 原理與庫爾特計數(shù)儀類似，細胞核經過分離器的尖l端時產生的阻抗信號與細胞核大小正相關^[6]，如圖4所示。

圖4：DispenCell 根據(jù)阻抗信號選擇和分離單細胞

通過控制 DispenCell 的分離閾值選擇二倍體核池中 75Ω - 400Ω 的核，排除碎片以及結團。選擇四倍體核池中 200Ω - 400Ω 的細胞核，以排除沒有加倍成功以及成團的細胞核。利用 DispenCell 將不同核型的細胞核分離到 96 孔 PCR 板中，對細胞核進行脫交聯(lián)，加標簽以及 PCR 擴增處理后進行單細胞測序，結合條形碼技術和計算方法來追蹤和推斷多個時間點的染色質結構。這種新的方式有助于進一步解釋染色質的 3D 結構以及為研究 WGD 和染色質進化在腫瘤發(fā)生和腫瘤進展中的作用提供了新的視角。

參考文獻：

1. Olaharski, A. J. et al. Tetraploidy and chromosomal instability are early events during cervical carcinogenesis. Carcinogenesis 27, 337–343 (2006).

2. Bielski, C. M. et al. Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers. Nat. Genet. 50, 1189 (2018).

3. Lieberman-Aiden, E. et al. Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles of the human genome. Science 326, 289–293 (2009).

4. Flavahan, W. A. et al. Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SD deficient GISTs. Nature 575, 229–233 (2019).

5. Weischenfeldt, J. et al. Pan-cancer analysis of somatic copy-number alterations implicates IRS4 and IGF2 in enhancer hijacking. Nat. Genet. 49, 65–74 (2017).

6. Miguel G. et al. Impedance based Pipetting of Rare Cells at Single Cell Resolution and Minimal Loss: From FACS to DispenCell. F.C.C.F

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