【儀表網(wǎng) 研發(fā)快訊】近日，精密測(cè)量院生物大分子動(dòng)態(tài)學(xué)團(tuán)隊(duì)與復(fù)雜生物體系波譜分析團(tuán)隊(duì)合作，在G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)動(dòng)態(tài)激活機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)集成全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬和NMR技術(shù)，完整解析了毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M2R)從非激活態(tài)向完全激活態(tài)轉(zhuǎn)變的動(dòng)態(tài)過程，并揭示芳香環(huán)動(dòng)力學(xué)在GPCR激活過程中的核心作用。相關(guān)研究成果近日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。
 

　　GPCR作為人體最大的膜蛋白受體家族，是超過30%的已上市藥物和超過半數(shù)的在研藥物的作用靶點(diǎn)。盡管近年來冷凍電鏡等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)解析了大量的GPCR結(jié)構(gòu)。但是，GPCR如何通過動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，特別是各類激動(dòng)劑如何精準(zhǔn)調(diào)控受體構(gòu)象的動(dòng)態(tài)變化，不同配體效能差異的分子機(jī)制等關(guān)鍵科學(xué)問題始終沒有得到解決。
 

　　研究團(tuán)隊(duì)采用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，對(duì)M2R在激動(dòng)劑/反向激動(dòng)劑結(jié)合、納米抗體結(jié)合、G蛋白結(jié)合等不同功能狀態(tài)進(jìn)行了系統(tǒng)性研究。通過累計(jì)超過100微秒的模擬數(shù)據(jù)，捕捉到受體激活過程中的兩個(gè)關(guān)鍵中間態(tài)：一是配體結(jié)合口袋在激動(dòng)劑結(jié)合后發(fā)生收縮；二是芳香環(huán)的動(dòng)態(tài)變化和傳導(dǎo)引發(fā)TM6螺旋部分打開。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)W4006.48和F3966.44這兩個(gè)關(guān)鍵芳香族氨基酸的動(dòng)態(tài)行為構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“分子開關(guān)”：W400與激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)通過側(cè)鏈旋轉(zhuǎn)形成穩(wěn)定的堆積作用，而F396增強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)漲落則促進(jìn)中間態(tài)向激活態(tài)轉(zhuǎn)變。M2R在結(jié)合不同配體時(shí)的動(dòng)態(tài)行為也完美的解釋了液體核磁共振實(shí)驗(yàn)中譜峰的化學(xué)位移變化。
 

　　該研究成果完整揭示了受體構(gòu)象變化的時(shí)序/動(dòng)態(tài)過程，突破了傳統(tǒng)“兩態(tài)模型(非激活/激活)”的理論框架，表明M2R激活存在多步驟動(dòng)態(tài)路徑的重要特征。更重要的是發(fā)現(xiàn)不同配體的結(jié)合以動(dòng)態(tài)變化的形式編碼儲(chǔ)存在芳香環(huán)的運(yùn)動(dòng)中。該發(fā)現(xiàn)為基于動(dòng)力學(xué)的靶向藥物設(shè)計(jì)提供了全新視角。
 

M2R的激活機(jī)制示意圖
 

　　相關(guān)研究以“Visualizing agonist-induced M2 receptor activation regulated by aromatic ring dynamics”為題發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》。精密測(cè)量院副研究員龔洲為該文章的第一作者和通訊作者，研究員胡蘊(yùn)菲為共同通訊作者。
 

　　該項(xiàng)研究工作得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中國科學(xué)院青促會(huì)、武漢市黃鶴英才計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。